Eixo intestino-cérebro 101: como o seu microbioma afeta o seu cérebro à medida que envelhece

O eixo intestino-cérebro é uma rede de comunicação bidirecional que liga o sistema nervoso entérico, o nervo vago, o sistema imunitário e o microbioma intestinal ao sistema nervoso central. Pesquisas em humanos mostram associações entre a composição do microbioma e o humor, o desempenho cognitivo e a neuroinflamação. À medida que o microbioma muda com o envelhecimento, este eixo é cada vez mais estudado como um fator modificável na longevidade cognitiva.

Pontos principais

• O eixo intestino-cérebro opera através de quatro vias de comunicação documentadas: o nervo vago, a sinalização imunológica através de citocinas e lipopolissacarídeos, a sinalização enteroendócrina envolvendo precursores da serotonina e a produção de ácidos gordos de cadeia curta (AGCC) pelas bactérias intestinais.¹
• A diversidade do microbioma tende a diminuir com a idade, e essa mudança está associada ao aumento da inflamação sistémica e à redução da produção de metabolitos neuroprotetores.²
• Uma meta-análise de 34 ensaios clínicos controlados descobriu que a suplementação probiótica estava associada a melhorias pequenas, mas estatisticamente significativas, nos sintomas de depressão e ansiedade em comparação com o placebo.³
• Um RCT da Stanford descobriu que uma dieta de alimentos fermentados durante 10 semanas aumentou a diversidade microbiana intestinal e reduziu 19 proteínas inflamatórias em adultos saudáveis, enquanto uma dieta rica em fibras por si só não produziu essas alterações no mesmo período de tempo.⁴
• A investigação em seres humanos identifica consistentemente associações entre a disbiose do microbioma intestinal e o aumento do risco de declínio cognitivo; os padrões alimentares mediterrânicos estão entre as abordagens protetoras mais estudadas através de vias mediadas pelo intestino.⁵
• A perturbação do sono afeta negativamente a função de barreira intestinal e a composição microbiana, enquanto os precursores da serotonina derivados do intestino desempenham um papel na regulação do sono, criando uma relação bidirecional entre a saúde intestinal e a qualidade do sono.
• As abordagens baseadas em evidências que apoiam o eixo intestino-cérebro incluem aumentar a diversidade de fibras alimentares, consumir regularmente alimentos fermentados, gerir o stress psicológico, priorizar a qualidade do sono e limitar a ingestão de alimentos ultraprocessados.

Capítulo 1: Compreender o eixo intestino-cérebro

O termo «eixo intestino-cérebro» descreve um sistema de comunicação complexo e bidirecional que liga o trato gastrointestinal, a sua comunidade microbiana residente e o cérebro. Esta ligação não é metafórica. Os investigadores identificaram várias vias estruturais e bioquímicas através das quais os sinais viajam continuamente em ambas as direções entre o intestino e o sistema nervoso central.¹

O intestino abriga aproximadamente 500 milhões de neurónios, conhecidos coletivamente como sistema nervoso entérico. Esta rede controla a função digestiva, mas também comunica extensivamente com o cérebro através do sistema nervoso autónomo. O microbioma intestinal, uma comunidade de trilhões de microrganismos que habitam o trato gastrointestinal, está no centro deste eixo, produzindo metabolitos, precursores de neurotransmissores e compostos imunomoduladores que influenciam a função cerebral ao longo da vida.⁵

Do ponto de vista da longevidade, este eixo recebe cada vez mais atenção da investigação, porque o microbioma muda substancialmente com a idade. A diversidade microbiana, amplamente associada a melhores resultados de saúde, tende a diminuir em adultos mais velhos. As mudanças resultantes na composição microbiana podem contribuir para o aumento da inflamação sistémica, redução da produção de SCFA e alteração da disponibilidade de neurotransmissores, todos com relevância a jusante para o humor, função cognitiva e resiliência neurológica.²

Este artigo tem fins exclusivamente educativos. Ele examina o que as pesquisas atuais em humanos revelam sobre o eixo intestino-cérebro, como ele muda com o envelhecimento e quais abordagens alimentares baseadas em evidências podem ajudar a apoiá-lo.

Capítulo 2: As quatro vias de comunicação do eixo intestino-cérebro

Os investigadores identificaram quatro vias principais através das quais o microbioma intestinal comunica com o cérebro. Compreender estas vias ajuda a esclarecer por que razão a saúde intestinal é considerada relevante para o bem-estar cognitivo e psicológico.¹

A via do nervo vago

O nervo vago é o nervo craniano mais longo do corpo, que vai do tronco cerebral ao abdómen. Funciona como uma via neural primária entre o intestino e o cérebro, transmitindo informações sensoriais do ambiente gastrointestinal ao sistema nervoso central. Aproximadamente 80 a 90 por cento das fibras do nervo vago são aferentes, o que significa que transportam sinais do intestino para o cérebro, e não o contrário. Os micróbios intestinais comunicam com o nervo vago através das células enteroendócrinas que revestem a parede intestinal. Estas células detetam metabolitos microbianos e libertam moléculas sinalizadoras que ativam os neurónios vagais, influenciando o humor, a saciedade e as respostas ao stress.¹

A via de sinalização imunológica

O intestino é o maior órgão imunológico do corpo, abrigando aproximadamente 70% das células imunológicas do corpo. O microbioma intestinal desempenha um papel fundamental na educação e calibração das respostas imunológicas. Quando o equilíbrio microbiano intestinal é perturbado, um estado chamado disbiose, a sinalização imunológica pode ficar desregulada. As bactérias e os seus componentes estruturais, incluindo os lipopolissacarídeos (LPS), podem translocar-se através de uma barreira intestinal comprometida para a circulação sistémica, desencadeando uma inflamação de baixo grau. Os níveis elevados de citocinas inflamatórias circulantes, como a interleucina-6 e o fator de necrose tumoral alfa, podem influenciar a barreira hematoencefálica, ativando as células microgliais e contribuindo para estados neuroinflamatórios associados ao declínio cognitivo e a distúrbios de humor.^1,2

A via de sinalização enteroendócrina

As células enterendócrinas produzem uma variedade de moléculas sinalizadoras em resposta ao conteúdo luminal, incluindo precursores da serotonina e peptídeos intestinais, como o peptídeo semelhante ao glucagon-1. Aproximadamente 90 a 95% da serotonina do corpo é sintetizada no intestino. As bactérias intestinais influenciam a disponibilidade do triptofano, o aminoácido alimentar a partir do qual a serotonina é produzida, através do metabolismo competitivo e da atividade enzimática. Alterações no microbioma podem, portanto, alterar o pool de serotonina e compostos neuroativos relacionados disponíveis para o cérebro, com consequências potenciais para o humor e a função cognitiva.⁵

A via dos ácidos gordos de cadeia curta

Quando as bactérias intestinais fermentam a fibra alimentar, produzem SCFAs, particularmente butirato, propionato e acetato. O butirato é a principal fonte de energia para os colonócitos, as células que revestem o cólon, ajudando a manter a integridade da barreira intestinal. Os SCFAs também têm efeitos anti-inflamatórios sistémicos e podem influenciar a permeabilidade da barreira hematoencefálica e a função microglial. A produção de SCFAs depende fortemente da diversidade e composição do microbioma intestinal. A redução da produção de SCFA, associada a uma menor ingestão de fibras e à redução da diversidade microbiana no envelhecimento, é um mecanismo candidato que liga a disbiose intestinal ao aumento do risco neuroinflamatório.¹

Capítulo 3: O microbioma e o humor: o que mostram os estudos em humanos

A relação entre a composição da microbiota intestinal e o bem-estar psicológico tem atraído uma atenção considerável da investigação. É importante ressaltar que essa relação é bidirecional: a microbiota intestinal influencia o humor através das vias descritas acima, enquanto o stress psicológico tem efeitos documentados na função de barreira intestinal e na composição microbiana.⁵

Evidência observacional

Estudos observacionais em populações humanas identificaram associações entre perfis específicos do microbioma e o risco de depressão e ansiedade. Foi relatada uma diversidade microbiana reduzida, menor abundância de certas espécies de Lactobacillus e Bifidobacterium e populações elevadas de bactérias pró-inflamatórias em pessoas com depressão clínica em comparação com controlos saudáveis, embora a direção da causalidade continue sob investigação ativa. Estas associações não estabelecem que as alterações no microbioma causam depressão; em vez disso, podem refletir fatores comuns a montante, como a qualidade da dieta, o stress ou o uso de medicamentos.⁵

Ensaios de intervenção probiótica

Uma revisão sistemática e meta-análise que examinou 34 ensaios clínicos controlados descobriu que a suplementação probiótica estava associada a reduções pequenas, mas estatisticamente significativas, nos sintomas depressivos (tamanho do efeito d = -0,24) e sintomas de ansiedade (tamanho do efeito d = -0,10) em comparação com o placebo.³ Os investigadores observaram que as amostras clínicas e médicas mostraram efeitos maiores do que as amostras comunitárias, sugerindo que indivíduos com sintomas mais pronunciados podem experimentar benefícios mais detectáveis. Os prebióticos, por outro lado, não demonstraram efeitos significativos sobre a depressão ou a ansiedade na mesma análise. Os autores enfatizaram que os efeitos combinados foram modestos e que o campo se beneficiaria de ensaios maiores com populações clínicas claramente diagnosticadas.

Alimentos fermentados e resultados no humor

Uma meta-análise de 8 estudos de coorte, incluindo 83.533 participantes, descobriu que o consumo mais elevado de laticínios fermentados estava associado a uma redução estatisticamente significativa no risco de depressão (odds ratio 0,89; intervalo de confiança de 95% 0,81 a 0,98). Na análise de subgrupos, o consumo de iogurte e queijo foi associado, independentemente, à redução do risco de depressão.⁶ Os investigadores propuseram a modulação do eixo intestino-cérebro como um mecanismo contribuinte plausível, observando que estudos observacionais não podem estabelecer causalidade e que os padrões alimentares estão normalmente correlacionados com outros comportamentos de estilo de vida saudável.

O conceito psicobiótico

O termo «psicobiótico» refere-se a microrganismos vivos que, quando consumidos em quantidades adequadas, podem conferir benefícios à saúde mental por meio de interações entre o eixo intestino-cérebro. Este conceito tem gerado considerável interesse de pesquisa, embora o campo ainda esteja em desenvolvimento. As evidências atuais apoiam o princípio geral de que intervenções alimentares direcionadas ao intestino podem influenciar biomarcadores relevantes para o humor e a cognição; traduzir isso em recomendações clínicas específicas continua sendo objeto de pesquisas em andamento.³

Capítulo 4: Saúde intestinal e envelhecimento cognitivo: a investigação emergente

Além do humor, os investigadores estão a examinar se o microbioma intestinal é relevante para a trajetória do envelhecimento cognitivo. À medida que a população global envelhece, compreender os fatores modificáveis que influenciam a longevidade cognitiva tornou-se uma prioridade de investigação.

Diversidade do microbioma e função cognitiva

Vários estudos de coorte em humanos relataram associações entre menor diversidade da microbiota intestinal e pior desempenho cognitivo em idosos. A diversidade reduzida está associada a inflamação sistémica elevada, menor produção de SCFA e aumento da permeabilidade intestinal, o que pode criar condições desfavoráveis ao funcionamento ideal do cérebro. A microbiota intestinal é descrita como um alvo emergente para estratégias destinadas a preservar a saúde cerebral durante o envelhecimento, embora o campo reconheça que os dados de intervenção humana ainda estão em desenvolvimento.²

Disbiose e neuroinflamação

A disbiose microbiana intestinal tem sido associada a perfis inflamatórios do microbioma que podem contribuir para a neuroinflamação, um processo implicado na patogénese de várias condições neurodegenerativas relacionadas com a idade. A translocação elevada de LPS através de uma barreira intestinal comprometida pode ativar células imunitárias periféricas que, por sua vez, enviam sinais através da barreira hematoencefálica, promovendo a ativação microglial e neuroinflamação sustentada de baixo grau.¹ Embora esta via mecânica seja bem caracterizada em modelos pré-clínicos, estabelecer a sua importância clínica no envelhecimento cognitivo humano continua a ser uma área de investigação ativa.

Dieta mediterrânica, microbioma e resultados cognitivos

Entre os padrões alimentares, a dieta mediterrânica tem a base de evidências mais robusta em relação à composição da microbiota intestinal e à saúde cognitiva. Pesquisas demonstraram que a adesão a um padrão alimentar mediterrânico está associada a uma maior diversidade microbiana intestinal, proporções mais elevadas de bactérias produtoras de SCFA, redução dos marcadores inflamatórios e menor risco de declínio cognitivo ao longo do tempo. As análises sugerem que o microbioma pode mediar parcialmente os benefícios cognitivos observados nos adeptos da dieta mediterrânica, embora separar os efeitos da dieta de outras variáveis do estilo de vida nos dados observacionais continue a ser um desafio metodológico.⁵

As principais características do padrão alimentar mediterrâneo que parecem relevantes para a saúde do eixo intestino-cérebro incluem uma grande diversidade de alimentos vegetais, fibra alimentar substancial proveniente de leguminosas, vegetais e cereais integrais, alimentos ricos em polifenóis, como azeite, bagas e ervas, e consumo moderado de produtos lácteos fermentados, como iogurte. O perfil prebiótico e anti-inflamatório combinado deste padrão cria condições associadas a um microbioma mais diversificado e metabolicamente ativo.

Capítulo 5: A conexão entre o intestino e o sono: uma relação bidirecional

O sono e a saúde intestinal estão ligados bidirecionalmente. O sono interrompido tem efeitos documentados na fisiologia intestinal, enquanto a composição do microbioma influencia a disponibilidade de compostos que regulam o ciclo sono-vigília.

Como a falta de sono afeta o intestino

Pesquisas em humanos demonstraram que a privação do sono e a perturbação circadiana estão associadas ao aumento da permeabilidade intestinal, por vezes descrita informalmente como aumento da disfunção da barreira intestinal. Isto pode permitir que componentes bacterianos se transloquem para a corrente sanguínea, desencadeando respostas inflamatórias. A perturbação do sono também está associada a alterações desfavoráveis na composição microbiana intestinal, incluindo reduções nas bactérias benéficas e aumentos nas espécies pró-inflamatórias. Trabalhadores por turnos e indivíduos com distúrbios crónicos do sono apresentam perfis de microbioma alterados em comparação com aqueles com padrões de sono consistentes, embora seja difícil estabelecer a causalidade em pesquisas observacionais.⁵

Como o intestino influencia o sono

O intestino produz precursores da melatonina e da serotonina, ambos envolvidos na regulação do ciclo sono-vigília. O triptofano, derivado da proteína alimentar e influenciado microbianamente na sua disponibilidade metabólica, é o precursor alimentar da serotonina e, em última análise, da melatonina. Um microbioma que apoia o metabolismo ideal do triptofano pode, portanto, contribuir para uma regulação circadiana saudável. Os SCFAs derivados do intestino também têm sido estudados pela sua potencial influência nas vias de sinalização hipotalâmicas relevantes para a arquitetura do sono.

Esta relação bidirecional significa que apoiar a saúde intestinal pode representar um componente de uma abordagem mais ampla para melhorar a qualidade do sono, enquanto, simultaneamente, priorizar a qualidade do sono pode ajudar a preservar a integridade do microbioma. Para uma análise detalhada das estratégias de otimização do sono, consulte o nosso artigo relacionado sobre o sono profundo e o sistema glinfático.

Capítulo 6: Passos práticos para apoiar o eixo intestino-cérebro

Com base nas evidências humanas atuais, as seguintes abordagens estão associadas ao apoio à saúde da microbiota intestinal de formas relevantes para o eixo intestino-cérebro. Estas são estratégias de estilo de vida baseadas em evidências, não tratamentos médicos.

Aumente a diversidade de fibras alimentares

A fibra alimentar é o principal substrato para as bactérias produtoras de SCFA. A investigação associa consistentemente uma maior ingestão de fibra a uma maior diversidade microbiana e perfis de SCFA mais favoráveis. A diversidade das fontes de fibra parece ser tão importante quanto a quantidade total. O consumo de uma grande variedade de alimentos vegetais, incluindo diferentes vegetais, legumes, grãos integrais, nozes e sementes, fornece uma gama diversificada de substratos prebióticos que apoiam diferentes populações bacterianas.⁵

Incorpore alimentos fermentados regularmente

Um ensaio controlado aleatório na Universidade de Stanford demonstrou que uma dieta rica em alimentos fermentados durante 10 semanas levou a um aumento da diversidade da microbiota intestinal e à redução de 19 proteínas inflamatórias, incluindo a interleucina-6, em adultos saudáveis. Estas alterações não foram observadas nos participantes que seguiram apenas uma dieta rica em fibras durante o mesmo período.⁴ Os alimentos da categoria fermentados incluem iogurte, kefir, queijo cottage fermentado, kimchi, chucrute e kombucha. O consumo moderado e consistente ao longo da semana parece ser mais relevante do que porções grandes ocasionais.

Priorize alimentos ricos em polifenóis

Os polifenóis, compostos vegetais bioativos encontrados em abundância em bagas, chá verde, azeite, chocolate preto e vegetais coloridos, são parcialmente metabolizados pelas bactérias intestinais em derivados bioativos. Estes compostos produzidos por microrganismos demonstraram propriedades anti-inflamatórias em pesquisas com seres humanos. Uma dieta rica em polifenóis é uma característica fundamental do padrão alimentar mediterrânico, associado a resultados mais favoráveis no microbioma e nas funções cognitivas.⁵

Considere a ingestão de ómega 3 DHA

O ácido docosahexaenóico (DHA), um ácido gordo ómega-3 encontrado em peixes gordos, contribui para a manutenção da função cerebral normal (alegação aprovada pela EFSA). O DHA também tem propriedades anti-inflamatórias relevantes para a integridade da barreira intestinal, e a ingestão de ácidos gordos ómega-3 na dieta está associada a perfis de microbioma mais favoráveis em pesquisas observacionais em humanos. Para indivíduos cuja ingestão alimentar de peixes gordos é baixa, pode valer a pena discutir com um profissional de saúde a possibilidade de tomar um suplemento de ómega-3 de alta qualidade que forneça DHA.

Gerir o stress psicológico

O stress psicológico ativa o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, que tem efeitos diretos na motilidade intestinal, na função de barreira e na composição microbiana. O stress crónico está associado ao aumento da permeabilidade intestinal e a padrões disbióticos do microbioma. Abordagens de gestão do stress baseadas em evidências, incluindo atividade física regular, práticas de mindfulness, conexão social adequada e tempo de recuperação suficiente, estão todas associadas a perfis mais favoráveis do microbioma intestinal.⁵

Limite os alimentos ultraprocessados

Os alimentos ultraprocessados estão associados à redução da diversidade microbiana e ao aumento da perturbação da barreira intestinal em pesquisas epidemiológicas em humanos. A sua combinação de carboidratos altamente refinados, aditivos artificiais e baixo teor de fibras cria condições desfavoráveis a um microbioma diversificado e equilibrado. Reduzir o consumo de alimentos ultraprocessados e aumentar a ingestão de alimentos integrais e minimamente processados está entre as estratégias alimentares mais consistentes para apoiar o eixo intestino-cérebro.⁵

Proteja a qualidade do sono

Conforme descrito no Capítulo 5, um sono consistente e adequado é importante para a integridade da barreira intestinal e o equilíbrio microbiano. Priorizar horários de sono consistentes, minimizar a exposição à luz forte antes de dormir e tratar os distúrbios do sono por meios baseados em evidências são medidas que apoiam a relação entre intestino, microbioma e sono. Para mais informações, consulte o nosso artigo relacionado sobre sono profundo e o sistema glinfático.

O magnésio e o sistema nervoso

O magnésio contribui para o funcionamento normal do sistema psicológico e nervoso (afirmação aprovada pela EFSA). Muitos adultos têm uma ingestão de magnésio abaixo do ideal. Embora o magnésio não atue principalmente através do eixo intestino-cérebro, desempenha um papel na regulação dos neurotransmissores e nas vias de resposta ao stress que se cruzam com a sinalização do eixo intestino-cérebro. Garantir uma ingestão adequada de magnésio na dieta, ou suplementar quando a ingestão é baixa, é um componente razoável do apoio geral à saúde cerebral. Longevity Complete inclui magnésio juntamente com outros nutrientes que têm alegações aprovadas pela EFSA para o funcionamento psicológico normal e o metabolismo energético, formulado para qualidade testada por terceiros.

Perguntas e respostas: respostas às suas perguntas sobre o eixo intestino-cérebro

O que é o eixo intestino-cérebro?

O eixo intestino-cérebro é uma rede de comunicação bidirecional que liga o intestino, o seu microbioma e o cérebro através de vias neurais, imunitárias, endócrinas e metabólicas. Permite uma comunicação cruzada contínua que influencia o humor, a cognição, as respostas ao stress e a função digestiva.¹

Como é que o nervo vago liga o intestino e o cérebro?

O nervo vago vai do tronco cerebral ao abdómen e transporta informações sensoriais sobre o ambiente intestinal para o cérebro. Aproximadamente 80 a 90 por cento das suas fibras transmitem sinais intestinais para o cérebro. As bactérias intestinais comunicam com os neurónios vagais através de células enteroendócrinas, influenciando o humor, o apetite e a regulação do stress.¹

A saúde intestinal afeta o humor?

Pesquisas em humanos identificaram associações entre a composição da microbiota intestinal e o humor. Uma meta-análise de 34 ensaios controlados descobriu que os probióticos estavam associados a reduções pequenas, mas significativas, nos sintomas de depressão e ansiedade em comparação com o placebo.³ Dados de grandes coortes também associam o consumo de alimentos fermentados a um menor risco de depressão.⁶ Essas descobertas sugerem uma relação, embora os mecanismos e a magnitude clínica continuem sob investigação.

Melhorar a saúde intestinal pode ajudar no envelhecimento cognitivo?

O microbioma intestinal é descrito como um alvo emergente para estratégias destinadas a preservar a saúde cognitiva com o envelhecimento. Pesquisas em humanos identificaram associações entre a disbiose do microbioma e o aumento do risco de declínio cognitivo. Se a melhoria ativa da saúde do microbioma por meio da dieta pode modificar as trajetórias cognitivas é objeto de pesquisas clínicas em andamento; as evidências atuais são promissoras, mas ainda não definitivas.²

O que são psicobióticos?

Os psicobióticos são microrganismos vivos que, quando consumidos em quantidades adequadas, podem proporcionar benefícios para a saúde mental através de interações entre o eixo intestino-cérebro. O conceito também inclui compostos prebióticos que modulam a atividade microbiana intestinal relevante para os resultados psicológicos. As evidências clínicas ainda estão a amadurecer e nenhum psicobiótico foi aprovado como tratamento para qualquer condição de saúde mental.³

Como o envelhecimento afeta o eixo intestino-cérebro?

Com o envelhecimento, a diversidade microbiana intestinal normalmente diminui, as bactérias benéficas produtoras de SCFA diminuem, a integridade da barreira intestinal pode enfraquecer e os marcadores inflamatórios sistémicos tendem a aumentar. Essas mudanças estão associadas a alterações na disponibilidade de neurotransmissores, aumento da sinalização neuroinflamatória e redução da produção de metabólitos neuroprotetores, todos estudados em relação às alterações cognitivas relacionadas à idade.²

Que alimentos apoiam o eixo intestino-cérebro?

A investigação em seres humanos apoia de forma consistente a diversidade de alimentos vegetais para variedade de fibras, alimentos fermentados, como iogurte e kefir, para diversidade do microbioma, alimentos ricos em polifenóis, como bagas e azeite, e peixes gordos que fornecem ómega-3 DHA, que contribui para o funcionamento normal do cérebro (afirmação aprovada pela EFSA). O padrão alimentar mediterrânico, que incorpora todos estes elementos, tem a base de evidências mais robusta em relação à saúde do microbioma e aos resultados cognitivos.⁵

Existe uma ligação entre o intestino e o sono?

Sim. Estudos em humanos mostram que a perturbação do sono está associada ao aumento da permeabilidade intestinal e a alterações desfavoráveis na microbiota. Por outro lado, o intestino influencia o ciclo sono-vigília através da produção de precursores da serotonina e da melatonina e através de vias de sinalização SCFA. Esta relação bidirecional significa que a saúde intestinal e a qualidade do sono se reforçam mutuamente ou se prejudicam mutuamente, dependendo das escolhas de estilo de vida.

Perguntas frequentes

Referências

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2. Boehme M, Guzzetta KE, Wasen C, Cox LM. A microbiota intestinal é um alvo emergente para melhorar a saúde cerebral durante o envelhecimento. Gut Microbiome (Camb). 2023;4:e2. doi: 10.1017/gmb.2022.11. Ver no PubMed ↗
3. Liu RT, Walsh RFL, Sheehan AE. Prebióticos e probióticos para depressão e ansiedade: uma revisão sistemática e meta-análise de ensaios clínicos controlados. Neurosci Biobehav Rev. 2019;102:13-23. doi: 10.1016/j.neubiorev.2019.03.023. Ver no PubMed ↗
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