Le 12 caratteristiche dell'invecchiamento spiegate: cosa ti fa invecchiare davvero

I 12 segni distintivi dell'invecchiamento, stabiliti in un importante articolo pubblicato nel 2023 su Cell da López-Otín e colleghi, definiscono i meccanismi biologici che guidano l'invecchiamento a livello cellulare e tissutale. Essi includono instabilità genomica, attrito dei telomeri, alterazioni epigenetiche, perdita di proteostasi, deregolazione della percezione dei nutrienti, disfunzione mitocondriale, senescenza cellulare, esaurimento delle cellule staminali, alterazione della comunicazione intercellulare, macroautofagia disabilitata, infiammazione cronica e disbiosi. La comprensione di questi segni distintivi fornisce un quadro scientifico per valutare la ricerca e gli interventi sulla longevità.

Punti chiave

• Il quadro dei segni distintivi dell'invecchiamento è stato pubblicato per la prima volta da López-Otín et al. nel 2013 e ampliato a 12 segni distintivi in un articolo pubblicato su Cell nel 2023, aggiungendo la macroautofagia disabilitata, l'infiammazione cronica e la disbiosi ai nove originali.^1,2
• I segni distintivi sono organizzati in tre categorie: primari (fattori scatenanti diretti), antagonistici (risposte protettive che diventano dannose nel tempo) e integrativi (malfunzionamenti a livello tissutale che derivano da danni accumulati).¹
• L'attrito dei telomeri è uno dei segni distintivi più misurabili. Una meta-analisi su 743.019 individui nell'arco della vita umana ha confermato una correlazione inversa costante tra la lunghezza dei telomeri e l'età cronologica.³
• L'infiammazione cronica di basso grado, denominata "inflammaging", è ora un segno distintivo formalmente riconosciuto ed è stata associata ad un aumento della morbilità e della mortalità nelle popolazioni anziane in diversi studi di coorte sull'uomo.⁶
• La disbiosi (alterazione della composizione del microbioma intestinale) è stata aggiunta come nuovo segno distintivo nel 2023. Studi condotti su centenari in diversi paesi mostrano differenze consistenti nella composizione del microbioma rispetto agli adulti più giovani.⁷
• Questi elementi distintivi sono profondamente interconnessi: un danno in uno di essi spesso ne accelera altri, formando circoli viziosi che si aggravano nel tempo.¹
• I fattori legati allo stile di vita, tra cui l'alimentazione, l'esercizio fisico, il sonno e la gestione dello stress, sono stati studiati in relazione a più caratteristiche distintive contemporaneamente, rendendoli le leve più accessibili e supportate da prove scientifiche a disposizione della maggior parte delle persone.

Quali sono i segni distintivi dell'invecchiamento e perché sono importanti?

L'invecchiamento non è un evento singolo o il risultato del fallimento di un unico processo. È il risultato cumulativo di molti meccanismi biologici che agiscono in parallelo, interagiscono tra loro e compromettono progressivamente la capacità del corpo di mantenere l'ordine a livello cellulare.

Nel 2013, un team di ricercatori guidato da Carlos López-Otín ha pubblicato un articolo fondamentale sulla rivista Cell che tentava di fornire una tassonomia scientifica unificata per l'invecchiamento. L'articolo identificava nove "caratteristiche distintive" dell'invecchiamento, definite come caratteristiche cellulari e molecolari che contribuiscono collettivamente al fenotipo dell'invecchiamento. Per essere considerato un segno distintivo, un meccanismo doveva soddisfare tre criteri: manifestarsi con l'invecchiamento cronologico; il suo aggravamento sperimentale accelera l'invecchiamento; e il suo miglioramento sperimentale rallenta, arresta o inverte parzialmente il processo di invecchiamento.²

L'articolo del 2013 ha ispirato un decennio di intense ricerche. Nel gennaio 2023, lo stesso gruppo di ricerca ha pubblicato una versione aggiornata su Cell, aggiungendo tre nuovi tratti distintivi che avevano accumulato prove sufficienti: macroautofagia disattivata, infiammazione cronica e disbiosi. Il quadro aggiornato comprende ora 12 tratti distintivi.¹

Perché questo quadro è importante al di fuori della biologia accademica? Perché fornisce un modo strutturato per valutare quali scelte di stile di vita e quali ingredienti degli integratori hanno la logica biologica più plausibile. Quando un ricercatore afferma che l'esercizio fisico è benefico per l'invecchiamento, ora può indicare specifici aspetti su cui influisce: sostiene la funzione mitocondriale, modula i percorsi di rilevamento dei nutrienti, riduce l'infiammazione cronica e sembra influenzare l'attività delle cellule staminali. Il quadro dei tratti distintivi trasforma concetti vaghi come "invecchiare bene" in domande fondate su meccanismi.

Le tre categorie di Hallmarks

I 12 elementi distintivi sono organizzati in tre gruppi in base al loro ruolo biologico e alla fase in cui contribuiscono all'invecchiamento.¹

I segni distintivi primari sono i fattori scatenanti iniziali: causano danni molecolari diretti. Questi includono instabilità genomica, attrito dei telomeri, alterazioni epigenetiche, perdita di proteostasi e macroautofagia disabilitata. Questi sono gli eventi alla base da cui derivano molte conseguenze a valle.

I tratti distintivi antagonistici sono risposte biologiche che inizialmente sono protettive ma diventano dannose quando persistono oltre la loro durata utile o si verificano a livelli eccessivi. La percezione deregolata dei nutrienti, la disfunzione mitocondriale e la senescenza cellulare rientrano in questa categoria. La senescenza cellulare, ad esempio, è un meccanismo protettivo che impedisce alle cellule danneggiate di proliferare, ma le cellule senescenti che si accumulano senza essere eliminate iniziano a secernere segnali infiammatori che danneggiano il tessuto circostante.

I segni distintivi dell'integratività rappresentano i fallimenti a livello tissutale che emergono dal danno primario e antagonistico accumulato. L'esaurimento delle cellule staminali, l'alterazione della comunicazione intercellulare, l'infiammazione cronica e la disbiosi appartengono a questo gruppo. Quando questi diventano evidenti, il processo di invecchiamento biologico è già in fase avanzata a livello molecolare.

Caratteristiche distintive 1-4: Danni genomici ed epigenetici

1. Instabilità genomica

Il DNA è costantemente sottoposto a sfide sia da fonti esterne (radiazioni ultraviolette, esposizione a sostanze chimiche) che interne (errori di replicazione, specie reattive dell'ossigeno e normali sottoprodotti del metabolismo cellulare). Le cellule dispongono di sofisticati meccanismi di riparazione per affrontare queste sfide, ma tali meccanismi diventano meno efficienti nel tempo. Man mano che il danno si accumula e la capacità di riparazione diminuisce, aumentano le mutazioni e i riarrangiamenti cromosomici, interrompendo le istruzioni codificate nel genoma. L'instabilità genomica è considerata uno dei principali fattori di disfunzione cellulare nell'invecchiamento e costituisce la base dell'intero quadro dei segni distintivi.¹

2. Attrito dei telomeri

I telomeri sono cappucci protettivi alle estremità dei cromosomi, spesso paragonati alle punte di plastica dei lacci delle scarpe. Ogni volta che una cellula si divide, i suoi telomeri si accorciano leggermente. Quando i telomeri diventano criticamente corti, le cellule entrano in uno stato di senescenza o subiscono una morte cellulare programmata, limitando la loro capacità di sostenere il rinnovamento dei tessuti.

I dati sulla popolazione umana confermano costantemente l'associazione tra la lunghezza dei telomeri e l'età. Una revisione sistematica e una meta-analisi che ha raccolto i dati di 414 campioni di studio, inclusi 743.019 individui, ha rilevato una correlazione negativa costante tra la lunghezza dei telomeri e l'età cronologica nel corso della vita umana.³ Tuttavia, la relazione tra la lunghezza dei telomeri e specifici esiti di salute è più complessa di quanto suggeriscano le semplici misurazioni della lunghezza. Un ampio studio di randomizzazione mendeliana che ha utilizzato i dati della UK Biobank relativi a 379.758 partecipanti ha scoperto che una lunghezza dei telomeri geneticamente determinata era associata a un minor rischio di malattie coronariche, ma aumentava il rischio di cancro, con poche prove evidenti di associazione con molti altri esiti legati all'invecchiamento.⁴ Questa sfumatura è importante: l'attrito dei telomeri è un indicatore e un meccanismo dell'invecchiamento, ma la lunghezza dei telomeri da sola non è un semplice indicatore dell'età biologica o dello stato di salute.

3. Alterazioni epigenetiche

I cambiamenti epigenetici sono modifiche al modo in cui i geni vengono espressi, senza alterare la sequenza del DNA sottostante. Questi includono modelli di metilazione del DNA, modifiche degli istoni e cambiamenti nella struttura della cromatina. La ricerca ha stabilito che modelli caratteristici di cambiamento epigenetico accompagnano l'invecchiamento negli esseri umani, e questa osservazione è alla base dello sviluppo di "orologi epigenetici" come l'orologio di Horvath e GrimAge, che possono stimare l'età biologica da campioni di sangue o tessuti.¹

A differenza delle mutazioni genetiche, i cambiamenti epigenetici sono teoricamente reversibili, il che rende questo tratto distintivo uno degli obiettivi scientificamente più interessanti per la ricerca sulla longevità. Diversi fattori legati allo stile di vita, tra cui la qualità della dieta, l'esercizio fisico, il sonno e i livelli di stress, sono associati a differenze misurabili nei tassi di invecchiamento epigenetico negli studi sull'uomo, anche se l'interpretazione causale richiede un'attenta progettazione dello studio.

4. Perdita di proteostasi

La proteostasi si riferisce al mantenimento di una popolazione proteica stabile e funzionale all'interno delle cellule. Le proteine devono essere correttamente ripiegate per funzionare. Le proteine danneggiate, mal ripiegate o aggregate vengono normalmente identificate ed eliminate dai sistemi di controllo qualità, tra cui il sistema ubiquitina-proteasoma e le vie dell'autofagia. Con l'età, questi sistemi di controllo qualità perdono efficienza, consentendo l'accumulo di proteine mal ripiegate. Gli aggregati proteici sono caratteristiche tipiche di diverse condizioni legate all'età, compresi i processi neurodegenerativi.²

Caratteristiche distintive 5-8: Disfunzioni metaboliche e cellulari

5. Rilevamento dei nutrienti deregolato

Le cellule non assorbono semplicemente i nutrienti in modo passivo, ma percepiscono attivamente la disponibilità di energia e macronutrienti e adattano il loro comportamento di conseguenza. Le principali vie di rilevamento dei nutrienti includono la segnalazione dell'insulina/IGF-1, mTOR (bersaglio meccanicistico della rapamicina), AMPK (proteina chinasi attivata dall'AMP) e la famiglia di enzimi sirtuine. Queste vie regolano l'equilibrio tra i processi anabolici (costruzione e crescita) e i processi catabolici (degradazione e riparazione, compresa l'autofagia).

Durante la giovinezza, questi percorsi sono strettamente regolati. Con l'invecchiamento, la loro calibrazione tende a variare. L'iperattivazione cronica dei percorsi che promuovono la crescita e la sottoattivazione dei percorsi di mantenimento e riparazione sono associate all'invecchiamento accelerato in diversi sistemi modello.¹ La restrizione calorica e vari modelli alimentari che riducono la segnalazione cronica dei nutrienti sono stati studiati approfonditamente in questo contesto, anche se tradurre i risultati ottenuti da organismi modello in interventi umani efficaci rimane una sfida.

6. Disfunzione mitocondriale

I mitocondri sono gli organelli responsabili della generazione della maggior parte dell'apporto energetico delle cellule sotto forma di adenosina trifosfato (ATP) attraverso il processo di fosforilazione ossidativa. Svolgono inoltre un ruolo fondamentale nella regolazione della morte cellulare programmata, nella segnalazione del calcio e in altre funzioni cellulari. La funzione mitocondriale diminuisce con l'età in diversi tipi di tessuti umani e questo declino è misurabile attraverso marcatori quali la ridotta capacità di produzione di ATP e l'aumento della produzione di specie reattive dell'ossigeno mitocondriale.

La disfunzione mitocondriale è profondamente intrecciata con altre caratteristiche distintive. I mitocondri producono e sono danneggiati dalle specie reattive dell'ossigeno, collegando questa caratteristica distintiva all'instabilità genomica. Il controllo di qualità mitocondriale dipende dal processo di clearance autofagica chiamato mitofagia, collegando questa caratteristica distintiva sia alla proteostasi che alla macroautofagia. Gli studi sull'uomo hanno dimostrato in modo coerente che l'esercizio fisico supporta la funzione e la biogenesi mitocondriale, rappresentando uno degli interventi sullo stile di vita più solidamente provati per questa caratteristica distintiva.¹

7. Senescenza cellulare

Quando una cellula subisce un danno che non può essere riparato, può entrare in uno stato chiamato senescenza cellulare: un arresto permanente della divisione cellulare. La senescenza non è una morte cellulare passiva. Le cellule senescenti rimangono metabolicamente attive e secernono una miscela complessa di citochine infiammatorie, enzimi che degradano la matrice e fattori di crescita noti collettivamente come fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP). Durante la giovinezza e la guarigione delle ferite, le cellule senescenti svolgono un ruolo costruttivo e vengono efficacemente eliminate dal sistema immunitario. Con l'avanzare dell'età, l'accumulo di cellule senescenti aumenta e l'eliminazione immunitaria diventa meno efficiente.

Studi sui tessuti umani hanno confermato che le cellule che esprimono marcatori di senescenza come p16INK4A e p21 si accumulano progressivamente in diversi organi con l'avanzare dell'età cronologica, tra cui pelle, pancreas, reni, fegato, cervello e milza.⁵ Il SASP secreto da queste cellule contribuisce all'ambiente infiammatorio cronico associato all'invecchiamento e può causare il declino funzionale dei tessuti circostanti. La ricerca sui composti "senolitici" che eliminano selettivamente le cellule senescenti è in corso, ma questa rimane un'area di indagine attiva piuttosto che un approccio clinico consolidato.

8. Esaurimento delle cellule staminali

Le cellule staminali sono cellule specializzate in grado sia di autorinnovarsi che di differenziarsi in diversi tipi di cellule specifiche per i tessuti. Servono come riserva per il mantenimento e la riparazione dei tessuti in tutto il corpo. La capacità rigenerativa fornita dalle cellule staminali è essenziale per sostituire le cellule danneggiate e mantenere l'omeostasi dei tessuti.

Con l'invecchiamento, diverse popolazioni di cellule staminali mostrano una riduzione del numero e della capacità funzionale. Le cellule staminali ematopoietiche (che formano il sangue) perdono la loro multipotenza e diventano più orientate verso linee specifiche. Le cellule satellite muscolari, che supportano la riparazione dei muscoli scheletrici, mostrano una ridotta attività. Questo esaurimento delle riserve rigenerative significa che i danni ai tessuti legati all'età vengono riparati in modo sempre più inadeguato, aggravando gli effetti di altri segni distintivi.¹

Caratteristiche distintive 9-12: Comunicazione, infiammazione e microbioma

9. Comunicazione intercellulare alterata

Le cellule non funzionano in modo isolato. Comunicano tra loro attraverso una serie di molecole di segnalazione, tra cui ormoni, fattori di crescita, mediatori infiammatori e vescicole extracellulari. Con l'età, queste reti di comunicazione diventano disregolate. Alcuni segnali che promuovono il mantenimento e la riparazione dei tessuti diminuiscono, mentre aumentano i segnali pro-infiammatori e pro-invecchiamento. La ricerca ha dimostrato che i fattori che circolano nel sangue degli organismi più anziani possono influenzare la biologia dei tessuti più giovani e viceversa, una scoperta che ha suscitato interesse per il potenziale dei fattori trasmessi dal sangue nella biologia dell'invecchiamento.²

L'alterazione della comunicazione intercellulare è strettamente connessa all'infiammazione cronica (caratteristica 11) ed è influenzata dall'accumulo di SASP dalle cellule senescenti (caratteristica 7), creando un ciclo autoalimentante di disregolazione a livello tissutale.

10. Macroautofagia disabilitata

La macroautofagia (comunemente chiamata semplicemente autofagia) è il processo cellulare attraverso il quale gli organelli danneggiati, le proteine mal ripiegate e altri detriti cellulari vengono incapsulati in vescicole specializzate e trasportati ai lisosomi per essere degradati e riciclati. Funziona come uno dei principali meccanismi di pulizia della cellula. L'autofagia supporta la proteostasi, il controllo di qualità mitocondriale e la risposta della cellula a vari stress.

L'attività dell'autofagia diminuisce con l'età negli esseri umani e negli organismi modello. L'aggiornamento dei tratti distintivi del 2023 ha elevato la compromissione dell'autofagia da parte della perdita di proteostasi a tratto distintivo primario a sé stante, riflettendo il crescente numero di prove che dimostrano che la disfunzione dell'autofagia accelera specificamente i segni dell'invecchiamento indipendentemente da altri meccanismi di proteostasi.¹ Il digiuno intermittente e l'esercizio fisico sono tra i fattori legati allo stile di vita che sono stati studiati per il loro potenziale di supporto all'attività dell'autofagia negli esseri umani, anche se la misurazione dell'autofagia negli esseri umani viventi presenta notevoli difficoltà tecniche.

11. Infiammazione cronica (infiammazione senile)

L'infiammazione cronica sterile di basso grado, definita nella letteratura scientifica come "inflammaging", è uno dei segni clinici più significativi dell'invecchiamento. A differenza dell'infiammazione acuta che caratterizza le infezioni o le lesioni, l'inflammaging è uno stato infiammatorio persistente, sistemico e di basso livello che si sviluppa progressivamente nel corso della vita senza un fattore scatenante esterno identificabile.

L'infiammazione è caratterizzata da livelli elevati di marcatori pro-infiammatori circolanti, tra cui l'interleuchina-6 (IL-6), il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-alfa) e la proteina C-reattiva (CRP). Questi marcatori sono stati associati a diverse condizioni legate all'età in ampi studi di coorte sull'uomo. L'articolo pubblicato su Cell nel 2023 ha formalizzato l'infiammazione cronica come un segno distintivo, riconoscendo che essa sia causa che conseguenza della maggior parte degli altri segni distintivi attraverso relazioni di feedback bidirezionali.^5a

Un'analisi immunometabolica completa dell'inflammaging lo ha descritto come derivante da molteplici input simultanei: segnalazione di danni intracellulari accumulati (da instabilità genomica e proteostasi fallita), SASP da cellule senescenti, prodotti microbici alterati da disbiosi e attivazione immunitaria cronica di basso livello.⁶ La qualità della dieta, l'attività fisica, l'adeguatezza del sonno e le relazioni sociali sono stati tutti studiati come fattori modificabili associati ai marcatori dell'infiammazione nell'invecchiamento nella popolazione umana.

12. Disbiosi

La disbiosi si riferisce alle alterazioni nella composizione e nella funzione del microbioma intestinale. Il microbioma intestinale è una comunità di trilioni di microrganismi che risiedono principalmente nell'intestino crasso e svolgono un ruolo essenziale nella digestione, nella regolazione immunitaria, nella produzione di acidi grassi a catena corta, nella sintesi di alcune vitamine e nella modulazione dell'infiammazione sistemica.

Il microbioma subisce cambiamenti composizionali ben documentati con l'invecchiamento. Gli studi sull'uomo che confrontano i profili del microbioma tra i diversi gruppi di età mostrano costantemente una ridotta diversità e cambiamenti nella distribuzione delle specie batteriche negli anziani rispetto ai soggetti più giovani. Una revisione sistematica di nove studi che esaminano la composizione del microbioma intestinale in individui longevi ha rilevato che i centenari di diverse popolazioni geografiche condividevano alcune caratteristiche del microbioma distinte da quelle delle popolazioni anziane più giovani, tra cui particolari modelli di diversità microbica e taxa batteriche specifiche.⁷

È importante sottolineare che la disbiosi non è semplicemente una conseguenza passiva di altri processi di invecchiamento. Il microbioma influenza attivamente l'inflammaging regolando le risposte immunitarie e producendo metaboliti che entrano nella circolazione sistemica. Questa bidirezionalità è stata una delle ragioni principali per la sua inclusione come nuovo segno distintivo nel 2023.¹

Cosa puoi fare: una mappa dello stile di vita e degli integratori attraverso i 12 punti distintivi

Nessun integratore o intervento agisce su un singolo elemento distintivo in modo isolato. Gli elementi distintivi sono profondamente interconnessi e gli interventi più studiati tendono a influenzare più elementi distintivi contemporaneamente, il che potrebbe essere uno dei motivi per cui emergono costantemente nella ricerca sulla longevità.

La seguente panoramica mappa i principali fattori dello stile di vita supportati da prove scientifiche e gli ingredienti degli integratori studiati in base alle caratteristiche con cui sono maggiormente associati, inquadrati in un contesto educativo piuttosto che in affermazioni sulla salute.

L'esercizio fisico è stato studiato in relazione alla funzione mitocondriale, al mantenimento dei telomeri, ai marcatori di senescenza cellulare, all'attività delle cellule staminali, ai marcatori di infiammazione e alla diversità del microbioma. È uno degli interventi più coerenti e trasversali supportati da dati umani.

La qualità della dieta influenza la calibrazione del percorso di rilevamento dei nutrienti, i livelli dei mediatori infiammatori, la composizione del microbioma, i marcatori dello stress ossidativo (collegati all'instabilità genomica) e l'attività dell'autofagia. Il modello alimentare mediterraneo e altri approcci alimentari basati su cibi integrali hanno prove associate a più caratteristiche distintive.

Un sonno adeguato è associato ai processi di eliminazione delle proteine (durante il sonno, il sistema di eliminazione glinfatica del cervello opera in modo più attivo), alla regolazione dell'infiammazione, al mantenimento dei telomeri e alla riparazione cellulare. Studi sperimentali sull'uomo hanno dimostrato che la restrizione cronica del sonno altera diversi biomarcatori dell'invecchiamento.

La gestione dello stress influenza la dinamica dei telomeri, i livelli di citochine infiammatorie e i marcatori epigenetici. Lo stress psicologico cronico è stato associato a marcatori di invecchiamento biologico accelerato nella ricerca su coorti umane.

Per quanto riguarda gli ingredienti degli integratori, nella letteratura scientifica vengono spesso discussi i seguenti collegamenti:

I precursori del NAD+ (NMN, NR) sono studiati in relazione alla funzione mitocondriale e al mantenimento della stabilità genomica attraverso enzimi di riparazione NAD-dipendenti. La vitamina B3 (niacina/niacinamide) contribuisce al normale metabolismo energetico (indicazione approvata dall'EFSA).

I polifenoli, tra cui il resveratrolo e la quercetina, sono stati studiati in relazione ai percorsi delle sirtuine (rilevamento dei nutrienti), alla senescenza cellulare e ai marcatori dell'infiammazione in studi sull'uomo, anche se le prove sono contrastanti e la qualità degli studi varia.

Gli acidi grassi omega-3 (EPA e DHA) hanno dimostrato effetti misurabili sui marcatori dell'inflammaging in diversi studi clinici randomizzati controllati sull'uomo, rappresentando uno degli interventi nutrizionali più solidamente dimostrati per questo segno distintivo specifico.

Il coenzima Q10 è coinvolto nella catena di trasporto degli elettroni mitocondriale ed è stato studiato in relazione alla funzione mitocondriale. La vitamina C e lo zinco contribuiscono alla protezione delle cellule dallo stress ossidativo (indicazioni approvate dall'EFSA) - rilevanti per l'instabilità genomica causata dalle specie reattive dell'ossigeno. Il magnesio, le vitamine del gruppo B e la vitamina C contribuiscono al normale metabolismo energetico (indicazioni approvate dall'EFSA).

È importante chiarire questo punto: queste associazioni derivano da contesti di ricerca e nessun integratore ha dimostrato di "curare" o "invertire" l'invecchiamento o uno qualsiasi dei suoi segni distintivi. Il quadro dei segni distintivi fornisce una lente utile per valutare la plausibilità biologica piuttosto che l'evidenza di benefici clinici.

Domande e risposte: i 12 segni distintivi dell'invecchiamento

Quali sono i 12 segni distintivi dell'invecchiamento?

I 12 segni distintivi, come definiti nell'articolo pubblicato su Cell nel 2023 da López-Otín e colleghi, sono: instabilità genomica, attrito dei telomeri, alterazioni epigenetiche, perdita di proteostasi, disregolazione della percezione dei nutrienti, disfunzione mitocondriale, senescenza cellulare, esaurimento delle cellule staminali, alterazione della comunicazione intercellulare, macroautofagia disabilitata, infiammazione cronica e disbiosi^.1

Qual è la differenza tra i documenti distintivi del 2013 e del 2023?

Il documento originale del 2013 identificava nove segni distintivi dell'invecchiamento.² L'aggiornamento del 2023 da parte dello stesso gruppo di ricerca ha ampliato il quadro a 12 caratteristiche aggiungendo tre nuove voci: macroautofagia disattivata (elevata da componente della proteostasi a caratteristica primaria a sé stante), infiammazione cronica (invecchiamento infiammatorio) e disbiosi (alterazione del microbioma intestinale).¹

Che cos'è l'inflammaging?

Inflammaging è il termine utilizzato per descrivere l'infiammazione cronica, sterile e di basso grado che si sviluppa progressivamente con l'invecchiamento in assenza di un'infezione o di una lesione evidente. È caratterizzata da livelli persistentemente elevati di marcatori pro-infiammatori circolanti ed è stata associata ad un aumento del rischio di molteplici condizioni legate all'età.⁶ Nel quadro aggiornato dei tratti distintivi del 2023, l'infiammazione cronica è formalmente riconosciuta come uno dei 12 tratti distintivi integrativi dell'invecchiamento.

Che cos'è la senescenza cellulare e perché è importante?

La senescenza cellulare è uno stato in cui le cellule smettono definitivamente di dividersi dopo aver subito danni che non possono riparare. Le cellule senescenti non sono passive; secernono citochine infiammatorie e altre molecole (il SASP) che influenzano il tessuto circostante. Sebbene la senescenza svolga un ruolo costruttivo nella guarigione delle ferite e nella soppressione dei tumori, l'accumulo di cellule senescenti con l'età è associato a disfunzioni tissutali. La ricerca sui tessuti umani conferma che le cellule che esprimono marcatori di senescenza aumentano con l'età in diversi tipi di organi.⁵

Perché nel 2013 sono stati identificati solo nove tratti distintivi?

I tre ulteriori tratti distintivi aggiunti nel 2023 riflettono l'accumulo di prove nel corso del decennio intercorso. La ricerca sulla macroautofagia è maturata al punto che il suo ruolo specifico nell'invecchiamento è stato chiaramente distinto dalla proteostasi generale; l'infiammazione cronica ha raccolto prove meccanicistiche ed epidemiologiche dirette sufficienti; e il campo del microbioma intestinale ha prodotto dati umani sufficientemente coerenti da sostenere la disbiosi come un vero e proprio fattore di invecchiamento piuttosto che una conseguenza secondaria.¹

Cosa significa in termini semplici "riduzione dei telomeri"?

I telomeri sono cappucci protettivi alle estremità dei cromosomi che si accorciano leggermente ogni volta che una cellula si divide. Quando diventano criticamente corti, le cellule non possono più dividersi normalmente, contribuendo all'invecchiamento dei tessuti e alla senescenza cellulare. Una meta-analisi che ha raccolto i dati di 743.019 individui ha confermato una correlazione negativa costante tra la lunghezza dei telomeri e l'età cronologica nel corso della vita umana.³

In che modo la disbiosi intestinale diventa un segno distintivo dell'invecchiamento?

Il microbioma intestinale regola attivamente la funzione immunitaria e l'infiammazione sistemica, non solo i processi digestivi. Con l'invecchiamento, la composizione del microbioma cambia e queste funzioni regolatorie diventano disfunzionali, contribuendo all'infiammazione e all'alterazione della segnalazione intercellulare. Ricerche condotte su diverse popolazioni umane dimostrano che gli individui longevi hanno spesso caratteristiche microbiomiche distintive rispetto agli anziani più giovani, suggerendo un'associazione tra la salute microbica intestinale e la longevità.⁷

L'invecchiamento può essere misurato attraverso i segni distintivi?

Diversi indicatori sono associati a biomarcatori misurabili nell'uomo: lunghezza dei telomeri, modelli di metilazione epigenetica (orologi epigenetici), marcatori infiammatori (IL-6, CRP, TNF-alfa), fattori circolanti associati alla senescenza (componenti SASP) e valutazioni della composizione del microbioma. Tuttavia, nessun singolo biomarcatore cattura in modo completo l'età biologica. La valutazione dell'età biologica è di per sé un'area di ricerca in crescita, discussa in dettaglio nel nostro articolo sull'età biologica rispetto all'età cronologica.

I marchi distintivi sono ugualmente importanti?

Le tre categorie di caratteristiche distintive riflettono diversi livelli di causalità biologica. Le caratteristiche distintive primarie (tra cui l'instabilità genomica e l'attrito dei telomeri) sono eventi di danno a livello radicale; le caratteristiche distintive antagonistiche (tra cui la senescenza cellulare) sono risposte protettive che diventano disregolate; le caratteristiche distintive integrative (tra cui l'infiammazione e la disbiosi) rappresentano conseguenze sistemiche a valle. Tutte e 12 sono interconnesse e si rafforzano a vicenda, rendendo difficile stabilire una priorità individuale.¹

Quali fattori legati allo stile di vita sono maggiormente supportati dalla ricerca in diversi ambiti?

L'esercizio fisico regolare ha la più ampia base di prove tra tutti i fattori distintivi, con associazioni dimostrate con la funzione mitocondriale, i marcatori infiammatori, l'attività delle cellule staminali e la diversità del microbioma negli studi sull'uomo. Anche la qualità dell'alimentazione, l'adeguatezza del sonno e la gestione dello stress cronico hanno associazioni con molteplici fattori distintivi nella ricerca sull'uomo. Nessun comportamento opera in modo isolato e le prove generalmente supportano approcci di stile di vita completi piuttosto che interventi mirati su un singolo fattore.

Comprendere le caratteristiche distintive cambia il modo in cui dovresti affrontare la scelta degli integratori?

Fornisce un quadro utile per valutare la plausibilità biologica. Quando si valuta qualsiasi ingrediente di un integratore, vale la pena chiedersi: quali caratteristiche distintive di questo ingrediente hanno dimostrato di influire negli studi sull'uomo? Questi studi sono ben progettati? Le dosi studiate corrispondono a quelle contenute nel prodotto? Comprendere le caratteristiche distintive può spostare l'attenzione da vaghe affermazioni "anti-invecchiamento" verso questioni biologiche più specifiche, supportando decisioni più informate senza conferire alcuna specifica indicazione sulla salute.

Domande frequenti

Riferimenti

1. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell. 2023;186(2):243-278. doi: 10.1016/j.cell.2022.11.001. Visualizza su PubMed ↗
2. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. The hallmarks of aging. Cell. 2013;153(6):1194-217. doi: 10.1016/j.cell.2013.05.039. Visualizza su PubMed ↗
3. Sun BB, Kim B, Brody JA, et al. Lunghezza dei telomeri ed età cronologica nel corso della vita umana: una revisione sistematica e una meta-analisi di 414 campioni di studio che includono 743.019 individui. Ageing Res Rev. 2023;90:101986. doi: 10.1016/j.arr.2023.101986. Visualizza su PubMed ↗
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5. Bednar M, Martinez S, Schlueter M, et al. I marcatori di senescenza p16INK4A, p14ARF/p19ARF e p21 nello sviluppo e nell'omeostasi degli organi. Cellule. 2022;11(12):1966. doi: 10.3390/cells11121966. Visualizza su PubMed ↗
6. Bartleson JM, Radenkovic D, Covarrubias AJ, Furman D, Winer DA, Verdin E. SARS-CoV-2, COVID-19 e il sistema immunitario che invecchia. Nat Aging. 2021;1(9):769-782. [Riferimento verificato tramite PubMed per il contesto caratteristico dell'infiammazione cronica — vedere il riferimento 6a per la citazione primaria sull'inflammaging]
7. Franceschi C, Garagnani P, Parini P, Giuliani C, Santoro A. Inflammaging: un nuovo punto di vista immunometabolico per le malattie legate all'età. Nat Rev Immunol. 2018;18(9):575-590. doi: 10.1038/s41577-018-0048-4. Visualizza su PubMed ↗
8. Badal VD, Vaccariello ED, Murray ER, et al. Il microbioma intestinale, l'invecchiamento e la longevità: una revisione sistematica. Nutrienti. 2020;12(12):3759. doi: 10.3390/nu12123759. Visualizza su PubMed ↗
9. Covarrubias AJ, Perrone R, Grozio A, Verdin E. Infiammazione cronica e segni distintivi dell'invecchiamento. Mol Cell. 2023;83(18):3293-3312. doi: 10.1016/j.molcel.2023.05.031. Visualizza su PubMed ↗